Nicht alle Erythrozyten sind betroffen
Es sind nur diejenigen Erythrozyten betroffen, die den mutierten Blutstammzellen entstammen. Das heißt, im Blut von Menschen mit PNH liegen sowohl gesunde Erythrozyten vor als auch solche, die anfällig für einen Angriff durch das Komplementsystem sind.7,8 Der Anteil an ungeschützten Erythrozyten nimmt dabei mit Fortschreiten der Erkrankung und bei unzureichender Behandlung zu. Die genaue Ursache hierfür ist bislang noch nicht bekannt.9
Der Anteil an defekten PNH-Zellen wird mithilfe der sogenannten PNH-Klongröße angegeben. Da die defekten Erythrozyten abgebaut werden und nicht bestimmt werden können, wird die PNH-Klongröße in der Regel anhand der weißen Blutkörperchen bestimmt. Sie sind zwar auch von der PIG-A-Mutation betroffen, jedoch werden sie nicht durch das Komplementsystem zerstört. Der Anteil der Leukozyten, die den entsprechenden Defekt aufweisen, kann gemessen werden, um Aussagen über die PNH-Klongröße zu treffen.
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Das Komplementsystem als Teil des Immunsystems
Das Komplementsystem ist ein zentraler Bestandteil des angeborenen Immunsystems und maßgeblich an der Bekämpfung von Fremdzellen und anderen Eindringlingen wie Bakterien, Viren oder Pilzen in der Blutbahn beteiligt.
Es setzt sich aus mehr als 30 Proteinen zusammen, die teilweise frei im Blut zirkulieren und zum Teil auf der Oberfläche bestimmter Zellen verankert sind.11 Das Komplementsystem kann über verschiedene Wege initiiert werden. Infolgedessen wird eine Kettenreaktion ausgelöst, bei der sich Proteine in einer bestimmten Reihenfolge gegenseitig aktivieren. Letztlich führt die Aktivierung des Komplementsystems zur Zerstörung des Krankheitserregers.12
Die zentrale Vermittlerin in der Kettenreaktion von aufeinanderfolgenden Proteinaktivierungen ist die C3-Konvertase. Sie leitet mehrere Prozesse ein, die zur Bekämpfung der Krankheitserreger beitragen:
- Die Krankheitserreger werden mit bestimmten Proteinen markiert, um weiteren Komponenten des Immunsystems die Erkennung und somit den Angriff zu erleichtern (Opsonierung).
- Entzündungsreaktionen werden eingeleitet, die ebenfalls bei der Bekämpfung der Krankheitserreger unterstützen.
- Der sogenannte Membranangriffskomplex wird gebildet und leitet den Zerfall der eingedrungenen Erreger ein.11,12,13
Das Komplementsystem wird streng reguliert. Das soll verhindern, dass auch gesunde Körperzellen angegriffen und zerstört werden. Bestimmte Mechanismen unterbinden eine übermäßige Aktivierung des Komplementsystems und erlauben es ihm, zwischen körpereigen und körperfremd zu unterscheiden.14
Die Aktivierung des Komplementsystems kann über unterschiedliche Wege erfolgen. Die Folge ist stets die Bildung der sogenannten C3-Konvertase. Die C3-Konvertase spaltet infolgedessen das Protein C3 in die Komponenten C3a und C3b. Während C3a Entzündungsreaktionen vermittelt, hat C3b zwei Funktionen: Es bindet zum einen an die Oberfläche von Fremdstoffen und Krankheitserregern und markiert sie so als körperfremd (Opsonierung), um den Abbau durch Abwehrzellen zu erlauben. Zum anderen ist C3b an der Bildung der C5-Konvertase beteiligt. Die C5-Konvertase wiederum spaltet das Protein C5 in die Fragmente C5a und C5b. Während C5a ähnlich wie C3a Entzündungsreaktionen in Gang setzt, bildet C5b zusammen mit einigen anderen Proteinen den Membranangriffskomplex.
Die Hämolyse ist nicht immer krankhaft
Bei der Hämolyse handelt es sich grundlegend um einen normalen physiologischen Prozess, der ständig zu einem gewissen Grad im Körper abläuft. Nach etwa 120 Tagen Lebensdauer werden Erythrozyten vorwiegend in Milz und Leber abgebaut und durch neue rote Blutkörperchen ersetzt, die kontinuierlich im Knochenmark produziert werden.16 Erst wenn Erythrozyten vorzeitig und in erhöhtem Maße abgebaut werden, ist die Hämolyse problematisch.
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Die Hämolyse findet bei der PNH überwiegend innerhalb der Blutgefäße statt (intravasale Hämolyse). Die intravasale Hämolyse ist vor Therapiebeginn hauptverantwortlich für die Symptome der Erkrankung. In manchen Fällen erfolgt der vorzeitige Abbau der roten Blutkörperchen zusätzlich in Organen wie der Milz und der Leber (extravasale Hämolyse).10 Diese ist zunächst allerdings nicht von klinischer Relevanz.
Kann der Abbau der Erythrozyten nicht mehr durch die Neubildung im Knochenmark ausgeglichen werden, liegt eine hämolytische Anämie (Blutarmut) vor. Durch den Mangel an Erythrozyten gelangt weniger Sauerstoff zu den Organen, was weitreichende körperliche Folgen haben kann. Darüber hinaus werden bestimmte Bestandteile der aufgelösten Erythrozyten ins Blut entlassen, vor allem der rote Blutfarbstoff Hämoglobin. Größere Mengen freien Hämoglobins können verschiedene Komplikationen mit sich bringen.
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